上皮細(xì)胞層，作為人體抵抗外界病原體的首要防線，其形態(tài)與結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)變化在維護(hù)機(jī)體穩(wěn)態(tài)、保護(hù)屏障完整及抵抗感染中扮演著核心角色。近期，一項(xiàng)由中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院定量合成生物學(xué)全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的研究員黃術(shù)強(qiáng)領(lǐng)銜，聯(lián)合中國農(nóng)業(yè)大學(xué)教授朱奎及北京大學(xué)研究員黃建永的團(tuán)隊(duì)，在國際頂級(jí)期刊《細(xì)胞》上發(fā)表了突破性研究成果。
該研究挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)觀念，即細(xì)菌感染是隨機(jī)事件，而是揭示了細(xì)菌通過識(shí)別并利用宿主組織特定的幾何特性，實(shí)施“精準(zhǔn)打擊”，從而破壞上皮細(xì)胞層的防御功能，促進(jìn)感染擴(kuò)散。這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了組織器官幾何特性在調(diào)控細(xì)菌感染過程中的關(guān)鍵作用，為開發(fā)新型抗感染療法開辟了新路徑。
研究團(tuán)隊(duì)通過跨學(xué)科合作，融合了微生物學(xué)、力學(xué)生物學(xué)與生物醫(yī)學(xué)工程等多領(lǐng)域知識(shí)，創(chuàng)新性地構(gòu)建了不同形態(tài)的上皮細(xì)胞層模型，以探究病原菌與宿主細(xì)胞之間的相互作用。他們發(fā)現(xiàn)，病原菌在上皮單層中的感染并非隨機(jī)分布，而是呈現(xiàn)出顯著的“邊際效應(yīng)”——即結(jié)構(gòu)更致密的細(xì)胞層邊緣區(qū)域更易受到細(xì)菌侵襲，且這一規(guī)律廣泛適用于不同種類的細(xì)胞和培養(yǎng)條件。
進(jìn)一步的研究通過力學(xué)分析模型揭示了細(xì)菌感染與細(xì)胞牽引力之間的緊密關(guān)聯(lián)。細(xì)胞層邊緣因幾何約束產(chǎn)生的高牽引力區(qū)域，成為細(xì)菌入侵的“熱點(diǎn)”。尤為重要的是，研究團(tuán)隊(duì)鑒定了力敏感性離子通道蛋白Piezo1作為關(guān)鍵調(diào)控因子，在細(xì)菌感染初期，Piezo1能夠感知并響應(yīng)細(xì)胞牽引力，促進(jìn)細(xì)菌在感染部位的聚集。
基于這些發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)提出了一種創(chuàng)新的“力學(xué)導(dǎo)航抗菌”策略。首先，他們嘗試將Piezo1作為抗菌靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)通過抑制Piezo1的表達(dá)和激活，可以有效降低感染組織中的細(xì)菌負(fù)荷。其次，團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了仿生3D腸道芯片，模擬腸道隱窩結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)消化道細(xì)菌傾向于在這些隱蔽結(jié)構(gòu)中富集，并隱匿于胞質(zhì)中逃避抗菌藥物的攻擊。
為了解決這一難題，團(tuán)隊(duì)開發(fā)了“細(xì)菌替身”納米遞藥系統(tǒng)，這些納米顆粒模擬耐藥菌表面特征，內(nèi)部裝載抗生素，能夠精準(zhǔn)靶向腸道隱窩結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)藥物的空間精準(zhǔn)遞送，從而提高局部藥物濃度，增強(qiáng)對(duì)耐藥菌（如MRSA和VRE）感染的療效。這種“斷其信號(hào)源+精準(zhǔn)送彈藥”的力學(xué)導(dǎo)航療法，為應(yīng)對(duì)全球細(xì)菌耐藥危機(jī)提供了全新的解決方案。
該研究的突破性成果不僅豐富了我們對(duì)細(xì)菌感染機(jī)制的理解，更重要的是，它突破了傳統(tǒng)以細(xì)菌為中心的抗菌藥物研發(fā)思路，轉(zhuǎn)向宿主導(dǎo)向的新模式。這不僅提升了抗生素對(duì)消化道病原菌感染的療效，也為合理用藥提供了新的策略，為全球耐藥性問題提供了創(chuàng)新性的應(yīng)對(duì)策略。
