傳統(tǒng)上，催化胺氧化羰化是制備脲類化合物的直接途徑。然而，當(dāng)使用兩種不同的胺作為起始原料時(shí)，往往會(huì)同時(shí)生成對(duì)稱脲和非對(duì)稱脲，使得產(chǎn)物的選擇性成為一大難題。為了攻克這一難關(guān)，何林團(tuán)隊(duì)提出了創(chuàng)新的同步胺識(shí)別策略。他們巧妙地利用位阻效應(yīng)，使得鈷中心能夠特異性地識(shí)別一級(jí)胺或氨氣，并發(fā)生親核羰化反應(yīng)生成金屬-酰基；同時(shí)，利用銅中心的氧化還原性質(zhì)，優(yōu)先識(shí)別二級(jí)胺，促使其發(fā)生電子轉(zhuǎn)移生成自由基。
這一策略將親核羰化與自由基羰化兩種模式巧妙地融入到了同一個(gè)胺催化羰化反應(yīng)中，從而確保了羰基兩側(cè)能夠精準(zhǔn)地引入兩種不同的胺片段，形成了非對(duì)稱脲的獨(dú)特反應(yīng)路徑。進(jìn)一步的研究還揭示，氨氣同樣可以通過催化羰化活化，與二級(jí)胺反應(yīng)制備相應(yīng)的非對(duì)稱脲。當(dāng)分子內(nèi)同時(shí)含有一級(jí)胺和二級(jí)胺時(shí)，還能發(fā)生分子內(nèi)識(shí)別，形成環(huán)化的非對(duì)稱脲。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，這一全新的羰化模式不僅適用于烷基胺，還廣泛適用于各種芳香胺和鹵代胺。為了進(jìn)一步提升反應(yīng)的效率和選擇性，研究團(tuán)隊(duì)還開發(fā)了一種電熱催化耦合過程。他們利用電化學(xué)方法將二氧化碳還原為一氧化碳，隨后進(jìn)行銅/鈷熱催化氧化羰基化反應(yīng)，成功生成了非對(duì)稱脲，且化學(xué)選擇性高達(dá)93%。實(shí)驗(yàn)證明，這一接力反應(yīng)的性能與直接采用一氧化碳路線的性能相當(dāng)。
這一非光氣路線的胺催化羰基化轉(zhuǎn)化方法，還為一些小分子成藥的直接合成提供了可能。例如，用于治療精神分裂癥和躁狂抑郁癥的藥物卡利拉嗪，就可以通過這一方法從一氧化碳出發(fā)，與相應(yīng)的胺反應(yīng)得到89%的目標(biāo)產(chǎn)物。這一突破不僅避免了光氣的使用，還大大降低了生產(chǎn)成本和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)。
